认识自闭症
近年来由于媒体曝光和疾病科普工作，公众开始对儿童和成人自闭症 (ASDs) 的认知正在逐年提高。
自闭症谱系障碍（ASDs，又称孤独症）是一种发育障碍，典型特征是社会沟通障碍和重复行为，因此这群特殊的孩子也被称为“来自星星的孩子”。自闭症谱系障碍是一种神经发育障碍，临床研究发现具有非常强的遗传异质性。
在过去的十年中，测序技术的快速发展，已经将自闭症从一种神秘且难以理解的疾病，成为后基因组时代疾病研究领域的最成功案例之一。
今天我们就把ASDs领域的最新研究成果为大家进行解读分享，帮助大家了解国际上自闭症的最新研究进展。
复杂的自闭症遗传学机制
目前发现与ASDs相关的致病基因有数百个，所发现的致病位点突变类型多样。越来越多的自闭症相关致病基因的发现，正在为临床检测和治疗策略的研发奠定坚实基础。
2019年在Cell上发表的《Getting to the Cores of Autism》一文中指出，在过去的十年中，ASD已经从最神秘和被误解的常见疾病之一，成为后基因组时代的成功故事之一。
我们将这一成功归因于改变游戏规则的测序技术的到来，以及通过美国国立卫生研究院和私人资助的资源创建的大型基因组数据集。
在基因、神经发育和认知功能之间架起桥梁，可能需要在转化神经科学和临床精神病学领域采用类似的大数据方法。基因的发现加速了这一过程，为临床测序和ASD新治疗策略的开发奠定了基础。
遗传学研究已经发现了三类遗传风险的结论性证据，包括在人群中常见的多基因变异、在人群中最近发生的罕见变异以及在后代中自发发生的新生突变。我们在一个谱系中描述了所有这三种情况，但这种描述并不一定代表一个典型的家庭，因为新生、遗传和多基因风险在个体之间有所不同。
文中还介绍到，通过这种方式，罕见变异，CNV和常见变异的多基因风险模型（PRS）可以聚集成离散组，在细胞模型和临床表型数据中比较性状相关性的模式可以帮助鉴定具有共同神经病理学的ASDs的临床亚型。
大型自闭症队列研究一览
Cell
迄今最大规模自闭症的外显子组测序研究
2020年2月，西奈山伊坎医学院领导的国际研究团队收集并分析 35,584 名参与者的样本，其中包括 11,986 名自闭症患者，完成了迄今为止最大规模的自闭症队列测序项目。
研究人员利用外显子组测序分析鉴定到 102 个与自闭症风险相关的基因，其中有 49 个基因与神经发育迟缓症状有关。这项研究将自闭症相关基因的数量从2015年时的65个增加到目前的102个，并在区分自闭症与智力缺陷和发育迟缓相关基因方面取得重大进展。研究人员还发现，自闭症相关基因会影响脑部的发育和功能，这两种影响从而增加了自闭症的患病风险。
自闭症常见遗传风险变异研究
由丹麦国家 iPSYCH 项目计划组织和 Broad 研究所的科学家领导的研究团队对 18,381 名自闭症患者和 27,969 名正常对照进行全基因组关联荟萃分析，并鉴定到 5 个广泛的重要基因座，并且在自闭症的临床亚群分类之间发现遗传差异。这一发现意味着，将来将有能确定将诊断组别分开的基因，进行更精确的诊断，并为患有自闭症的个体提供更适合其自身的诊断和治疗方案。
该项目使用的Illumina PsychChip array, 是一款由精神疾病研究联盟（Psychiatric Genomics consortium）提供设计位点，由Illumina生产的一款专为精神类疾病研究设计的芯片，包含59万个与精神类疾病预测及风险相关的基因变异位点。
同样还是该项目，研究人员对 8,340 名患有自闭症及多动症患者和 5,002 名对照的外显子组测序分析后发现，患有自闭症和患有多动症的群体在进化保守的基因中具有相似数量的罕见蛋白截短变异体负担。这项研究结果从遗传学角度直接解释了造成这两种不同儿童精神疾病却具有一些相同症状的生物学原因。
首次证明“垃圾”DNA突变导致自闭症
普林斯顿大学的研究人员分析了 1,790 名自闭症患者及其未受影响的父母和兄弟姐妹，共 7,097 个人的全基因组测序数据。这些四人家庭并没有自闭症家族史，这意味着儿童患病的病因可能是新生突变，而并非遗传突变。在这项研究中，利用人工智能深度学习框架，预测非编码基因新生突变对转录和转录后调控的具体调控作用和不利影响。分析结果表明，这些突变影响大脑及与自闭症相关基因的那些负责神经元迁移和发育的基因表达。
多组学时代的自闭症研究
单细胞测序技术在诸多转化医学领域应用是2019年基因组学研究中最为亮眼的领域之一，在自闭症的研究中也是如此。该项研究利用单细胞核RNA测序技术，探究 15 名自闭症患者和 16 名对照患者的 41 个大脑皮质组织样本中总共 104,559 个细胞的转录组水平变化。
分析发现，在ASD患者上层脑皮质回路兴奋性神经元、表达血管活性肠多肽的中间神经元，原生质星形胶质细胞和小胶质细胞都有非常显著的基因表达变化。将细胞特异性表达差异和ASD临床表型的严重程度比较发现，L2/3 神经元细胞和小神经胶质细胞中的基因表达变化和临床表型的严重程度密切相关。这些结果有助于将未来自闭症研究聚焦到最有可能与病症相关的化学分子和细胞类型。
加州理工大学的研究人员通过粪便移植，将患有自闭症和正常发育儿童的肠道微生物分别移植到实验小鼠体内。其中，植入患有自闭症个体微生物种群的小鼠表现出类似自闭症症状的行为特征，如社交互动时间缩短、不发声、频繁出现重复性的行为，而植入正常发育个体肠道菌群的小鼠则没有表现出这些症状。除行为差异以外，植入自闭症儿童肠道微生物的小鼠大脑中的基因表达和代谢物组成也还发生了显著变化。由此推测，肠道菌群或是引发自闭症相关症状的重要因素。随后的微生物种群组成和行为相关性分析表明，特定肠道菌群组成改变与自闭症相关行为密切相关，由此证据证明特定细菌可能导致自闭症各种行为症状的假设。
自闭症研究展望
随着基因组学检测技术成本降低以及各类群体遗传学项目所带来的丰富样本资源，诸如表观基因组关联分析以及空间转录组等新兴技术将会进一步帮助人类来解锁自闭症的奥秘。
正如上述文献所总结，自闭症的遗传学机制极其复杂，包含从罕见遗传变异，拷贝数异常以及多基因效应。因此只有更清晰的了解自闭症背后的遗传学以及基因组学机制，才能帮助公众和专业医师从基因组学的基础上更清晰的了解自闭症，更多了解这些从星星来的孩子。为在将来某一天破解自闭症之谜，实现自闭症的精准医学奠定基础。
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